Cariera timpurie a lui Castellaneta a început în scena de comedie din Chicago, unde și-a perfecționat meșteșugul la celebrul Teatru Second City. Debutul său în televiziune a avut loc când s-a alăturat distribuției „The Simpsons” în 1989, unde inițial a dat voce mai multor personaje minore înainte de a prelua rolul lui Homer Simpson. Această performanță de excepție nu doar că l-a consacrat ca un nume cunoscut, dar a și transformat peisajul televiziunii animate, făcând din „The Simpsons” un fenomen cultural.
De-a lungul carierei sale, Dan Castellaneta a împrumutat talentele sale vocale la numeroase filme și emisiuni, dar munca sa în „The Simpsons” rămâne cea mai semnificativă contribuție a sa. A dat voce lui Homer în „The Simpsons Movie” (2007), care a adus personajele îndrăgite pe marele ecran și a evidențiat simțul său comic și gama emoțională. Performanța sa în „The Pursuit of Happyness” (2006) a demonstrat și mai mult abilitatea sa de a trece între diferite genuri, întrucât a interpretat un rol de sprijin alături de Will Smith.
Colaborarea a fost esențială pentru evoluția artistică a lui Castellaneta; munca sa cu creatorii Matt Groening și cu distribuția „The Simpsons” a dus la unele dintre cele mai memorabile momente din televiziune. Abilitatea lui Castellaneta de a-și adapta vocea pentru diverse personaje nu doar că a îmbogățit dinamica emisiunii, dar i-a adus și recunoaștere critică, inclusiv multiple premii Emmy pentru munca sa vocală.
De-a lungul anilor, Dan Castellaneta a devenit o figură celebrată în domeniul animației și al dublajului.