Punctul său de cotitură a venit cu interpretarea sa iconică din "Cele Zece Porunci" (1956), unde l-a portretizat pe Moise, un rol care avea să-i asigure un loc în istoria cinematografică. Această performanță a evidențiat nu doar fizicalitatea sa, ci și abilitatea de a transmite o profundă convingere morală, calități care aveau să definească multe dintre rolurile sale ulterioare. Un alt film notabil, "Atingerea răului" (1958), regizat de Orson Welles, a demonstrat gama lui Heston, preluând complexitatea personajului Miguel Vargas, consolidându-l astfel ca un bărbat principal în Hollywood.
Pe parcursul carierei sale ilustre, Charlton Heston a jucat într-o serie de filme care au devenit clasice. A avut roluri semnificative în "Ben-Hur" (1959), pentru care a câștigat Premiul Academiei pentru Cel Mai Bun Actor, și în "Planeta maimuțelor" (1968), care a evidențiat abilitatea sa de a aborda științifico-fantasticul cu profunzime și nuanță. Colaborările sale cu regizori vizionari, precum William Wyler și Franklin J. Schaffner, precum și cu co-staruri precum Gregory Peck și Audrey Hepburn, i-au îmbogățit filmografia și au lăsat un impact durabil asupra industriei.
Ca actor, evoluția artistică a lui Charlton Heston a fost marcată de dorința sa de a explora genuri diverse, de la epice istorice la științifico-fantastice și dramă. Performanțele sale reflectau adesea un angajament profund față de personajele pe care le interpreta, câștigându-i atât aprecierea criticilor, cât și o bază de fani loiali.